王向东教授刚刚在国际呼呼杂志上发表重要文章"精准医学：距离临床实践多远？＂。这篇文章国内外首次详细阐述了精准医学的五个重要内含，提出了精准医学的临床践中战略意见，指出了精准医学发展的未来方向。
1、精准医学需要临床生物信息学;
2、精准医学需要一系列分析手段和方法；
3、精准医学需要精准生物功能标志物来检测；
4、精准医学需要精准药物研发和明确治疗；
5、精准医学需要法规和制度来保驾护航。
精准医学是医疗保健的生物医学新策略,旨在 提高患者特异性和个性化诊断、医疗决策及临床预 后 ,从 而 改 善 患 者 生 活 质 量 。 2015 年 1 月 20 日 ,美 国总统奥巴马宣布启动精准医学计划,“为更进一步 治愈疾病,如癌症、糖尿病,为获得我们所需的个性 化信息来保持个人及家人的健康,我们启动了新项 目 ——— 精 准 医 学划 。”1 月 30 日 ,美 国 国 立 卫 生 研 究 所 (National Institutes of Health,NIH )主 任 Francies S .Col lins 和 美 国 诺 贝 尔 奖 获 得 者 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 (National Cancer Institute,NCI)主 任 Harold Varmus 进 一 步 解 释 了 针 对 癌 症 ——— 第 一目标疾病的精准医学的概念,计划的主要研究内 容,未来工作以及发展策略。精准医学是临床转 化医学的组成部分,是对医学的进一步理解,其服务 于患者,有助于健康医疗。精准医学的实施整合了 组学技术、二代测序技术、基因组学、计算机生物学 分析、医学信息学、临床信息学、疾病特异性动态标 志物和网络、精准药物研发、毒性敏感监测、疗效依 赖性治疗以及预测预后。例如,肺癌精准医学需要 掌握和理解肺癌基因组学、表观遗传学、代谢组学以 及肺癌患者临床表型(包括主诉、症状、体征、生化、 影像及计算程序)等方面的信息。靶向治疗肺癌可 能成为精准医学在临床实践中的一个案例。
1、精 准 医 学 中 的 新 内 容 临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。精准医学的目标之一是提供患者个性化诊断、 监 测 、治 疗 。 Mirnezami 等举例分析如何 实施精准医学。他们强调精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合,从而为患者量 身制定精准诊断、预后及治疗策略。患者信息表型的精确性对精准医学的实施至关重要。将描优艾设计网_在线设计述性 的患者信息表型与大规模的组学数字化信息进行整合是精准医学的关键之一。目前急需制定患者信息的管理系 统 、标准 、计 算程序/软 件 、分 析系统以及相关政策。临床生物信息学是连接临床信息学、生物 信息学、医学信息学、信息技术、计算分析及组学数 据为一体的新兴科学。临床生物信息学通过整合各种组学技术、代谢及信号通路、标志物研究、计算机生物、基因组学、蛋白组学、代谢组学、药物组学、 转录组学、高通量图像分析、人类分子遗传学、人类 组织库、数理医学生物学、蛋白表达谱及系统生物学,可能成为实现精准医学临床应用的重要学科。 开发新方法或新系统将临床描述性信息转化为数字 化临床信息学,还有许多工作要做。例如,数字评分系统与慢性阻塞性肺疾病患者的基因谱或蛋白质谱相关联,从而监测疾病特异性、级别特异性、严重程度特异性的标志物和 网络动态变化 。 对临床医师而言,点击任意临床表型能同时找到与之相关的基因或蛋白信息,并通过这种方式指出疾病分子机制,治疗敏感性,耐药性,潜在监测系统,推测预后 等,是相当令人兴奋和有意义的事情。然而,最具挑战性的难题之一是如何创建可被接受的、标准化的、可重复性的系统/模式,将临床描述性信息表型转化为数字化模型。白宫科技部副主任 Handelsman强 调精准医学是以基因组学及其他因素如医学影像、 健康信息技术为支持,从而开发新疗法,将基因学的成功转化为更大的价值 。
2、方法学在精准医学中的重要性 基因表达、突变或表观遗传学的个体差异是精准医学发展研究的重要内容。许多影响精准医学策 略的基因相关因素包括:背景突变率、染色体链条可 变性重排(chromoplexy)、染色体碎裂 (chromothripsis)、克 隆 演 变 、驱 动 突 变 (driver mutations)、重 新 组 装、间 隙 调 整 (gapped alignment)、高 突 变 区 (karaegis)、末 端 配 对 作 图 (paired-end mapping)、辅 助 突 变 (pasenger mutations)、精 准 性 、焦 磷 酸 测 序 、序 列 覆 盖 理 论 、结扎 测 序 技 术 (sequencing-by-ligation)、合 成 测 序 技 术( )、重要突变基因和空白sequencing-by-synthesis读 码 (splitread)等 。 近 期 研 究 对 比 了 不 同 方 法 和 基因 分 析 工 具,从 而 鉴 定 新 的 体 细 胞 突 变 、解 释 庞 大 而复杂的数据、检测单核苷酸变异、插入或缺失、拷 贝数异常、结构变异以及基因融合,优化体细胞变 异,并预测个体突变的影响。随着深度分析及二代 测序技术的发展,使筛查鉴定疾病相关和/或疾病特 异性遗传变异,开发靶向特异性治疗成为可能。例 如,表皮生长因子受体的激活突变成为非小细胞肺 癌临床决策和治疗抵抗的参考和指导。相关基因 ErbB2扩增和过表达也被应用于预测抗 ErbB2治 疗的反应。然而,广为质疑的是,依靠单一基因的靶 向治疗能否足够有效对抗存在多种遗传变异的复杂 性疾病,其干预作用能否被信号通路中功能基因明 确解释。如此复杂和庞大的遗传变异可能成为精准 医学成功实施的巨大障碍,也可能是研究的机会,考 察针对某一病例设计精准医学的联合治疗策略益 处 [9 ] 。 肿 瘤 、代 谢 、慢 性 炎 症 性 疾 病 不 同 于 家 族 性 或 遗传性疾病,其存在大量基因突变及意料不到的变 异。因此,精准医学要求高度理解人类基因组、基因 组学及表观遗传学图谱,进一步发展深度分析工具 及临床生物信息学从而整合基因组生物信息学与临 床信息学表型。精准医学也强调同一疾病不同患者 间治疗策略的差异,治疗策略需依据患者而设计。 “五维测量”,如 mRNA 及长链非编码 RNA 表达、 二代测序、基因突变、表观遗传学及临床信息学急需 建 立 ,从 而 通 过 “三 维 分 析 ”模 型 (包 括 每 种 测 量 的 深 度分析,疾病特异性关系测量、靶向信号通路的分子 机制)实施临床精准医学。
3、基于精准医疗治疗策略的新药研发 精准医学为开发新的高选择性特异靶向药物提 供了机会。研究者根据人类疾病遗传学验证的靶分 子 ,精 确 开 发 针 对 特 定 人 群 的 靶 向 药 物 。 Dolsten 和 Søgard两位科学家率先将精准医学的概念引入药 物研发中,他们提出了通过精准医学进行新药及诊 断 方 法 研 发 ,有 利 于 实 践 精 准 医 学 。 新 治 疗 策 略 的研发需要靶向特定人群,这些人群都携带特定的 遗传学变化,如异常基因融合突变、甲基化、乙酰化、 蛋白过表达等。精准医学旨在依据人类遗传学、基 因 组 学 、二 代 测 序 、信 号 通 路 、基 因 相 互 作 用 网 络 、分 子调控、功能机制等制定更安全有效的新治疗策略。 在新药研发中,精准医学的应用尊崇三项原则:人类 疾病特异性生物数据库、靶向依赖的下游药理学及 疾病特异性生物标志物。新药研发过程离不开精准 医学,大量致癌因素、异质性及遗传复杂性参与疾病 的发病机制。近期,新联合治疗策略得到发展,就是 同时针对多种因素/靶标,或同时调节相同或不同信 号 通 路 中 的 多 种 靶 分 子 。 例 如 ,Wilky 等 进 行 一 期 试验,评估 MEK1/2及胰岛素样生长因子1受体阻 滞剂的治疗效应,从而使导致药物耐受的反馈环效 应 达 到 最 小 化。 然 而 ,联 合 靶 向 治 疗 策 略 的 关 键 挑战是如何明确辅助或协同效率、精确或靶向效应, 经济成效,生物或遗传学反应。精准医学治疗策略 也能同时靶向疾病类型特异性和持续性,亚型和严 重性,敏感性及耐药性。另一方面,精准医学治疗策 略能重新调整人类生物机体内环境或组织内微环 境 ,以 改 善 细 胞 、组 织 、器 官 、机 体 对 普 遍 或 特 异 性 治 疗的敏感性或耐受性。Bufie等的临床前证据表 明,通过整合疾病模型、临床研究、基因组学临床分 析及数学模型鉴定的毒性微生物,能关联特异细菌 分类的缺失与不同抗生素诱导感染发生[12]。这表 明精准医学也能用于鉴定临床相关微生物组的缺 陷,并且这种缺陷通过更加复杂机制支配肠道微生 物失衡或疾病的发生。其与最初的肠道微生物转位 研究不同。例如,大部肝切除的患者或动物,肠道微 生物的过度繁殖和失衡可导致疾病进展为肠源性败 血 症 [13 ] ,而 实 验 证 明 肠 道 给 予 营 养 素 如 纤 维 素 能 恢 复肠道平衡[14]。由于缺乏确切的靶向分子及微生 物组变异的相关认识,这类研究并未用于临床医疗 实践中。
4、精准医学需要精准监测 疾病特异性分子标志物是精准医学实施的必要因素之一,其在招募合适标准患者,监测治疗策略的 成效,预测医学和健康医疗的成果中起重要作用。 生物标志物广义的概念是指分子能代表或反映生物 学过程的改变。疾病标志物应反映疾病相关的特异 性 、严 重 性 、动 态 性 、敏 感 性 、可 踪 性 、稳 定 性 、重 复 性 及可靠性。基因组医学和临床信息学的整合促进了 对疾病特异性标志物的识别和验证[15]。疾病特异 性标志物能提高临床诊断和疾病判断的精确性,监 测疾病进展和治疗成效,识别疾病级别和亚型,预测 患者预后。药物标志物能清楚描述并检测药理学、 毒性、靶标识别、剂量决策、患者群组、替代临床终 点 、支 持 市 场 / 销 售 ,以 及 新 治 疗 指 标 。 目 前 ,仍 缺 乏 有效的预测性标志物精确地提示癌症患者基因靶向 药物的最优疗法。精准医学的发展主要依据基因突 变、表观遗传学和变异,迫切需要生物特异性标志物 明确每种基因异常,如互变现象、脱嘌呤作用、脱氨 基作用、滑链错配、旁路复制倾向、DNA 修复诱导变 异或突变等。生物功能标志物最好也能鉴定结构、 功能、适合度、遗传等方面特异性和相关性的异常。 Montero 等 近 期 开 发 一 项 特 异 、有 效 的 动 态 BH3 分 系 统 (dynamicBH3profiling,DBP),用 于 测 量 线 粒体中药物诱导的早期死亡信号,从而预测多种癌 症类型对化疗(包括联合化疗)的反应[16]。这表明 精准医学能通过整合患者基因型、临床表型及基于 基因型的药物反应表型,监测评估治疗成效或患者 对非靶向药物的治疗反应。化疗作为非靶向治疗, 可能没有特异性靶向分子,而机体有特异的基因、基 因组、信号通路、蛋白或分子网络反应。精准医学标 志物的重要性体现于对候选标志物进行验证需有清 晰的标准,如标志物的人体组织特异性、疾病亚型和 级别特异性、临床表型特异性、成效特异性、靶向机 制特异性。需要澄清和强调靶向机制的候选标志物 可靠性的必备条件。人类肿瘤的二代测序和深度分 析帮助我们理解癌症起始和进展中的突变数目、位 置以及过程,而我们更应理解肿瘤发生过程中驱动 基因突变及诱导促进突变选择过程的机制。例如, Westcot等对比并识别致癌物诱导肺癌的基因突 变谱及 Kras驱动肺癌的遗传活性差异,发现两者有 相同的起始突变,而 Kras肺癌中有高水平的非整倍 性和拷贝数变异[17]。他们还发现野生型 Kras基因 可 作 为 非 小 细 胞 肺 癌 的 抑 制 剂 ,Kras 的 种 系 状 态 在 肺癌起始时突变选择中起重要作用,并强调理解肺 癌复杂突变谱的重要性。
5、精准医学发展需要法规调控保驾护航 精准医学快速发展,我们需要注意如何保证“精准”及“医疗”。美国总统科学技术顾问委员会副主 席 Lander博士指出,科学进步并不能保证公众从精 准医学中完全获益[18]。精准医学的法规调控是确 保精准医学成功发展的关键和必要的“限制”因素之 一。标准化测序技术产生的大量数据信息的复杂分 析是精准医学法规调控面临的首要挑战,不是各种 设备、实验室、操作室、研究人员具备良好的实验性 能和操作性能标准化能够完成的。需要建立精准医 学法规调控合作组,开发标准化程序收集、分类、储 存、分析、整合患者数据。而需要注意的是这种“标 准 化 ”是 否 能 达 到 “个 性 化 ”效 果 ,如 何 进 行 疾 病 分 类 及亚组分型也需要符合复杂的临床情况。例如,标 志物、标志物网络和动态标志物网络需要从患病人 群、大数据信息及精确的公众数据中识别和选择。 但仍需要提取个人转录因子网络,为达到“精准”提 供可能性。此外,确保测量的可重复性,区分个体间 差异是精准医学调控面临的第二大挑战,因为二代 测序的测量方法需要更复杂的设备和多流程操作经 验。测序结果识别并选择的靶分子群可用于预测病 疾病的发生、复发、治疗敏感性、治疗抵抗及预后。
最后,评估精准医学发展对个人疾病风险、患者、家 庭、医院、社区的益处,识别并证实危险基因及病理 突变或表观遗传学变异,验证市场测试、里程碑式研 究、临床试验或应用,以及监测印证诊断型产品或探 针的质控等也是精准医学调控的挑战之一。
综上所述,精准医学作为新兴领域及治疗策略 已在个体中应用和实践,并带来意外的成功,其作为 提高患者疗效及预后的新方法获得专家教授及社会 各界的高度关注。还将有更多新内容不断出现和研 发,其中临床生物信息学整合了临床表型信息与信息学 、计 算 机 科 学 、数 学 、系 统 生 物 学 。 此 外 ,精 准 医学要求更精确和可重复性的方法工具识别和验证疾病相关基因。精准医学的发展带来了新的治疗策 略、药物研发和基因导向治疗。目前急需识别和验 证疾病特异性、机制或表观遗传学的生物标志物,监 测 精 准 医 学 ,发 展 “精 准 ”法 规 调 控 ,为 精 准 医 学 的 健 康发展和应用保驾护航。
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