有人了解APL发病机制中的异常转录机制的么？？

花开拉面香 2021-08-02 15:09

维生素A酸类受体作为受维生素A酸类诱导的一类转录激活蛋白,属于核激素受体超家族成员,以异源二聚体形式存在。,æ-RAR。蛋白能够与维生素A酸类结合,再与维生素A酸类异源二聚体形成多聚复合物,干扰正常的维生素A酸类作用通路,改变其转录激活活性,从而导致肿瘤发生。PML-RARα和PzLF-RARα蛋白都保留有完整的DNA和维生素A酸类结合域,并且有较高的亲和性。两种,æ-RARa分子在生理剂量维生素A酸类作用下的致白血病分子机制以及在药物治疗剂量维生素A酸类作用下的不同反应性的阐明是理解APL发病机制的关键所在。æ-RARa融合蛋白对正常转录过程的干扰为APL发生的分子机制和APL病例对维生素A酸类的不同反应性提供了一个转录方面的理论解释。当没有维生素A酸类的情况下,维生素A酸类异源二聚体能够通过组蛋白去乙酞化抑制转录,因为其可招募核受体共抑制因子和辅阻遏子Sin3A或Sin3B,然后与组蛋白去乙酞化酶组成复合体,进而核小体聚集抑制转录。正常情况下,当维生素A酸类以生理浓度出现时,可引起其受体改变,进而导致其共抑制子复合体的解离,并招募转录共激活子与维生素A酸类异源二聚体形成复合体,导致基因表达的激活,其结果是引起不同组织来源细胞(包括正常的髓系造血细胞)的终末分化与增殖抑制。当发生APL时,生理浓度的维生素A酸类将不具有此作优艾设计网_设计客用,因为,æ-RARa蛋白就如同强有力的转录抑制因子,此时它与核共抑制因子和组蛋白去乙酞化酶有明显增强的亲和力。当维生素A酸类达到治疗剂量时,PML-RAR。蛋白可以从与共抑制因子的相互作用中解放出来,并直接介导RARα。靶基因的激活;而PZLF-RARα蛋白通过其PZLF部分使得白血病细胞对维生素A酸类无反应,这是因为共抑制因子与组蛋白去乙酞化酶相互作用的结果。组蛋白去乙酞化酶抑制剂与维生素A酸类联合使用时,可以克服PML-RARα。和PLZF-RARα的转录抑制作用,同时HDACI还能克服PLZF-RARα。白血病细胞对维生素A酸类的无反应性。对APL致病机制中异常转录机制的理解提示可以通过改变异常转录来治疗肿瘤。已有报道,联合应用苯丁酸钠(一种HDACI)和维生素A酸类成功治疗1例APL,该病例对许多化疗药物(包括维生素A酸类)都不敏感,采用苯丁酸钠十维生素A酸类治疗导致长时间的临床和分子水平的完全缓解。

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