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如何通俗地解释“人类基因敲除计划（Human Knockout Project）”的意义？和人类基因组计划相比，可以理解为一个是寻找基因存在的作用，一个是寻优艾设计网_在线设计找基因缺失的作用么？

u_111077105 优艾设计网_PS交流 2021-10-12 14:01

只知道什么是基因敲除。
将细胞基因组中某基因去除或使基因失去活性的技术。去除原核生物细胞、真核生物的生殖细胞、体细胞或干细胞基因组中的基因等。广义的基因敲除包括某个或某些基因的完全敲除、部分敲除、基因调控序列的敲除以及成段基因组序列的敲除。常用同源重组的方法。敲除的基因用以观察生物或细胞的表型变化，是研究基因功能的重要手段。
人类基因敲除计划我完全没有听过。

360U1329546589 优艾设计网_在线设计 2021-10-12 14:05

有些人体内可能就缺少了某些对于人体健康非常重要的基因，但是他们都非常健康，没什么毛病，他们是健康的基因敲除个体。这些基因敲除人可以为我们提供很多生物医药方面的贡献。目前，科学家MacArthur团队已开展寻找这些健康的敲除基因人的计划，即“人类基因敲除计划（Human Knockout Project）”。

MacArthur团队对健康“基因敲除人”的寻找工作源于两个患病的小男孩。研究发现，这两个小男孩与他们的父母，体内都携带了一对变异的ACTN3等位基因，他们的肌肉里没有找到ACTN3蛋白，可是这对父母却没有问题，非常健康。最终找到了让这对兄弟患病的基因，不过是另外一个基因。

这对患儿的父母给科学家们提供了一个非常好的例子——我们可以在日常生活中去寻找那些天然存在的“基因敲除人”，看看他们和正常基因携带者都有哪些区别。这些“基因敲除人”可以为我们提供很多生物医药方面的贡献。科研人员们一直在寻找致病基因，因为这些基因可以当作药物作用的靶点，在治疗疾病时即可以抑制它们的活性，也可以想办法恢复、代偿它们的活性。随着基因敲除人的出现，我们又多了另外一条思路，我们还可以寻找那些缺失之后对身体健康有益的基因，这样就可以抑制正常人体内与此对应的、“正常的”基因，改善人体的健康状况。

比如从事艾滋病研究的科研人员就发现，有些人体内就缺乏一种基因（这种基因编码一种细胞表面蛋白），他们就对HIV病毒具有先天的抵抗力，不会染上艾滋病。这种表面蛋白现在已经成为了一个非常热门的药物作用靶点，为我们开辟了另外一条抗HIV病毒的新途径。

PCSK9基因是“基因敲除人”的一种模范基因。

最近开展的一系列研究证明，PCSK9基因编码的一种酶可能具有调控LDL脂蛋白的作用，而我们都知道LDL脂蛋白是心脏病患病的高危风险因素。科学家Hobbs和Cohen找到了一位34岁的妇女，这名妇女就是PCSK9基因完全缺失者，她体内就不存在PCSK9蛋白，所以这名妇女的LDL水平也是被调查人群中最低的，而且她非常健康。而且在临床实验中也证实了这种想法，PCSK9蛋白抑制剂早期临床实验发现，这类药物的确能够降低血胆固醇水平，而且降低比例高达57%。

PCSK9基因也因此成为了一面旗帜，证明了我们人类缺失了某些基因非但不会给健康带来损害，反而会给身体带来某些益处，是一种非常好的药物作用靶点。这种健康基因敲除人的出现表明，很多基因并不一定是必不可少的，抑制这些基因的功能也不会带来有害的副作用。

不过在此之前，没有人知道在人类基因组当中有多少个类似PCSK9这样的基因。这也是MacArthur启动他的调查计划的原因。MacArthur团队对185名参加了人类遗传学变异研究工作的志愿者的基因组进行了审查，确定了一些功能缺失型突变。他们最终发现，每个人平均都携带了100个左右的功能缺失基因，其中有20个左右属于纯和型缺失基因，即完全的基因敲除者。

MacArthur他们这些寻找健康敲除基因的人目前正计划扩大搜寻范围。他们将对更多健康人的DNA序列进行发掘，找到更多具有潜在价值的基因，并且要看看缺失了这部分基因是否会给人带来额外的益处，比如患上急性心梗或者高血压病的几率更低，抑或也能发现这些人的“独特”之处等等。

开展这项工作最有效的手段不是大海捞针一般的在人群中进行寻找，因为这种缺失基因的正常人都是非常罕见的。所以更有效的办法应该是在特定的人群中进行搜寻，比如芬兰人（Finns）这种从历史角度来说相对独立、隔离的人群。早在4000多年前，有一小部分人来到芬兰并定居下来。由于芬兰人的祖先数量比较少，所以基因库叶相对比较小，这样功能缺失基因的比例就被无形中给放大了。科学家Palotie团队对3000名芬兰人的外显子（即编码基因的DNA序列）序列进行了分析，结果发现，这些芬兰人基因缺失的比例要比对照组的北欧人群高一倍。

Palotie认为，这从概念上证明了，对一个相对封闭的群体进行搜寻更容易找到这种良性的、对身体健康具有保护作用的可缺失基因。

并非所有人都认为只应该在健康人群中寻找可敲除基因。Lifton就认为也可以从非正常人群（这些人可能因为缺失了某个基因而致病，或者导致了某种明显的异常）中发现更多的药物作用靶点。Lifton以一种基因为例，这是一种与神经递质（neurotransmittor）合成有关的基因，如果该基因发生纯和型功能缺失突变，携带者就会表现出嗜睡（narcolepsy）的症状。通过对该基因的研究开发出了一种新型的安眠药，目前该药正在等待药物监管部门的审批。

MacArthur也接受了这样的意见，他决定在他的人类基因敲除数据库中同时收录健康人和患者的数据，而且要尽可能收集到最详尽的临床资料。除了收集已经发表的，因为功能缺失基因致病的相关信息之外，MacArthur的团队还在新建一个最新的缺失基因列表，他们为此对博大研究院和其他研究中心研究过的8万名患者和健康人的测序数据进行了梳理。